Call of Duty: Black Ops III spielt in einer dystopischen Zukunft im Jahre 2065, 40 Jahre nach den Ereignissen von Black Ops II. Wissenschaft und Technologie haben sich stark verändert. Dies löst weltweit heftige Proteste aus und man versucht weitere Fortschritte zu stoppen. Die Militärtechnologie hat den Punkt erreicht, wo Robotik eine wichtige Rolle im Kampf spielt und „Supersoldaten“ entwickelt wurden, um auf dem Schlachtfeld zu kämpfen. Infolgedessen gibt es Spekulationen und Angst über eine mögliche Übernahme durch Roboter. Der Spieler schlüpft in die Rolle eines Black-Ops-Soldaten, wie in den früheren Teilen der Black-Ops-Serie, mit Supersoldat-Fähigkeiten, die er durch eine schwere Verletzung im Kampf erhalten hat. Daraufhin werden ihm metallene Gliedmaßen (Arme und Beine) implantiert. Des Weiteren verfügt er über einen „Minicomputer“ in seinem Kopf, wodurch er weitere, im Kampf einsetzbare, Fähigkeiten besitzt. Die weitere Story konzentriert sich auf die Gefangennahme von Ex-Black-Ops-Mitglied Taylor, der am Ende stirbt, und die Aufklärung psychischer Gedankenspiele der CIA.